ภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องที่เกิดจากความบกพร่องทางกรรมพันธุ์และกรรมพันธุ์นั้นพบได้น้อย แต่อาจส่งผลต่อทุกแง่มุมที่สำคัญของระบบภูมิคุ้มกัน โชคดีที่เงื่อนไขเหล่านี้สามารถรักษาได้ ในความผิดปกติทางกรรมพันธุ์ที่พบได้ยากที่เรียกว่า X-linked infantile agammaglobulinemia ซึ่งส่งผลต่อเพศชายเท่านั้น ระบบภูมิคุ้มกัน เซลล์เม็ดเลือดขาว B ไม่สามารถหลั่งอิมมูโนโกลบูลินทุกชั้นได้ (อิมมูโนโกลบูลินเป็นโปรตีนชนิดหนึ่งหรือที่เรียกว่าแอนติบอดี ซึ่งผลิตโดยบีเซลล์เพื่อตอบสนองต่อสิ่งแปลกปลอมที่เรียกว่าแอนติเจน) โรคนี้สามารถรักษาได้ด้วยการฉีดอิมมูโนโกลบูลิน G (IgG จำนวนมากเป็นระยะๆ ). โรคพร่อง T-cell ที่มีมาแต่กำเนิดแต่ไม่ใช่กรรมพันธุ์เรียกว่า DiGeorge syndrome เกิดจากความบกพร่องทางพัฒนาการที่เกิดขึ้นในทารกในครรภ์ซึ่งส่งผลให้เกิดการพัฒนาที่บกพร่องของต่อมไทมัส